Aescineest une classe de composés de saponine triterpénoïde extraits des graines séchées et matures du marronnier d'Inde (Aesculus hippocastanum), une médecine traditionnelle chinoise. Les préparations contenant de l'aescine comme ingrédient actif comprennent principalement la poudre lyophilisée d'aescinate de sodium pour injection, le liniment d'aescinate de sodium, le gel composé d'aescinate de sodium et les comprimés d'aescinate de sodium. Les indications cliniques actuelles des préparations d'aescine sont l'œdème cérébral, les gonflements provoqués par un traumatisme ou une intervention chirurgicale et les maladies avec altération du retour veineux. Grâce aux progrès continus de la recherche ces dernières années, les préparations d'aescine intraveineuse sont désormais largement utilisées en clinique pour le traitement de maladies telles que l'hémorragie cérébrale et l'arthrose cervicale. Il existe également des rapports sur son utilisation dans le traitement des œdèmes causés par des troubles du drainage lymphatique, avec une meilleure efficacité lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres médicaments.
1. Effets et mécanismes anti-inflammatoires
Les effets anti-inflammatoires de l'aescine sont similaires à ceux de la dexaméthasone, mais sa durée d'action est plus longue. Il n'a aucun effet significatif sur l'indice splénique (SI), l'indice thymus (TI), la capacité de prolifération des cellules spléniques (PS), le nombre de lymphocytes (LC) ou le facteur sérique de nécrose tumorale- (TNF-) chez les animaux de laboratoire. l'aescine n'augmente pas de manière significative les niveaux de sécrétion sérique de corticostéroïdes et ne favorise pas non plus l'apoptose des cellules immunitaires de la rate et du thymus ; par conséquent, son effet anti-inflammatoire ne dépend pas de la sécrétion de corticostéroïdes.
Dans des études sur l'effet de l'aescine sur le taux de survie de souris atteintes d'endotoxémie induite par les lipopolysaccharides-, l'aescine a inhibé la libération de la boîte de groupe 1 à haute mobilité (HMGB1) des macrophages, a réduit les niveaux de TNF-, d'IL-1 et d'IL-6 dans les macrophages, a inhibé l'activation de NF-κB et a amélioré le taux de survie. de souris. De plus, l'activité antioxydante de l'aescine améliore sa capacité anti-inflammatoire. l'aescine peut augmenter les activités de la myéloperoxydase, de la superoxyde dismutase (SOD) et de la glutathion peroxydase (GSH-Px), réduire les niveaux de facteurs inflammatoires tels que le NO, le TNF- et l'IL-1 dans le sérum, augmenter l'expression et la fonction des récepteurs glucocorticoïdes, réduire considérablement les lésions pulmonaires chez les souris endotoxémiques et prolonger leur durée de survie. L'application topique d'aescine inhibe de manière significative l'œdème de la patte induit par la carraghénane - chez le rat, avec un effet plus prononcé après un prétraitement à la dexaméthasone ; il peut inhiber de manière significative l'œdème de l'oreille induit par le xylène- chez la souris, avec une meilleure efficacité que la dexaméthasone seule ; il peut inhiber l'augmentation de la perméabilité vasculaire cutanée induite par l'histamine, mais avec moins d'efficacité que la dexaméthasone ; il inhibe de manière significative l'inflammation granulomateuse subaiguë induite par la boule de coton, avec une meilleure efficacité que la dexaméthasone. Les expériences montrent que l'aescine peut inhiber de manière significative l'augmentation des facteurs inflammatoires tels que la PGE2, le TNF- et l'IL-1, et que son effet peut être lié à l'implication des récepteurs glucocorticoïdes.
l'aescine peut inhiber de manière significative l'exsudation dans les tissus inflammatoires et réduire leur perméabilité, montrant des effets significatifs sur l'œdème et les dommages dans divers tissus. Des études ont confirmé qu'une dose élevée d'aescine peut inhiber de manière significative l'augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-rétinienne causée par l'ischémie/reperfusion chez le rat, réduire l'œdème rétinien et inhiber efficacement l'œdème rétinien et la déficience visuelle. L'application combinée d'aescine et de triamcinolone a un effet protecteur synergique contre les lésions d'ischémie/reperfusion de la barrière hémato-rétinienne ; la combinaison réduit considérablement la perméabilité de la barrière hémato--rétinienne après une ischémie, tandis que l'aescine ou la triamcinolone à faible dose - n'ont aucun effet de ce type seules. De plus, l'application combinée peut favoriser l'expression de la protéine de jonction serrée occludine, neutralisant les dommages causés à la barrière hémato--rétinienne et améliorant considérablement l'effet thérapeutique.
Dans le traitement de l'inflammation allergique, des expériences ont montré qu'une faible dose de prednisone-associée à un traitement à l'aescine peut réduire considérablement le gonflement des pattes dans des modèles animaux d'arthrite, réduire l'infiltration de cellules inflammatoires synoviales, inhiber l'hyperplasie synoviale et l'érosion osseuse, réduire les taux sériques de TNF-, d'IL-1 et d'IL-6, et de réduire les effets secondaires des hormones à forte dose-. l'aescine peut inhiber de manière dose-dépendante les réactions allergiques cutanées. Chez les animaux de laboratoire ayant reçu par voie orale 5 mg/kg d'aescine, les réactions allergiques cutanées ont été significativement supprimées au jour 2, avec une réduction significative de l'ampleur des rougeurs et des gonflements cutanés. Son effet antiallergique pourrait être lié à la voie des récepteurs des glucocorticoïdes. Concernant l'inflammation allergique des voies respiratoires, l'aescinate de sodium peut inhiber l'activation et la dégranulation des mastocytes dans la peau de souris, empêcher l'infiltration de liquide dans les tissus et réduire les réactions d'hypersensibilité de type I ; il inhibe également l'inflammation du tissu pulmonaire, réduit l'accumulation de leucocytes, d'éosinophiles, d'IL-5 et d'IL-13 dans les alvéoles, réduit les réponses inflammatoires des voies respiratoires et diminue l'intensité des réactions d'hypersensibilité retardées de type I.
2. Effets et mécanismes antitumoraux
De plus en plus de preuves suggèrent que de nombreuses petites molécules, telles que diverses molécules inflammatoires, facteurs de transcription, molécules d'adhésion, protéine activatrice 1 (AP-1), chimiokines, CRP, COX-2, IL, 5-lipoxygénase (5-LOX), MMP, NF-κB, transducteurs de signal et activateur de transcription 3 (STAT3), TNF et VEGF, jouent un rôle important dans le développement de maladies chroniques telles que inflammation et tumeurs. l'aescine peut prévenir ou retarder l'apparition de maladies chroniques telles que les tumeurs en inhibant ces voies inflammatoires. Plusieurs études fondamentales ont confirmé que l’aescine peut tuer les cellules cancéreuses par divers mécanismes.
2.1 Effets antitumoraux synergiques des médicaments de chimiothérapie
Des études ont montré que l'aescine peut renforcer les effets antitumoraux des médicaments chimiothérapeutiques et inverser la multirésistance aux médicaments. L'aescine peut augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses aux cytokines et aux médicaments chimiothérapeutiques, induire un arrêt du cycle cellulaire, favoriser l'apoptose des cellules cancéreuses du pancréas, renforcer l'effet inhibiteur de croissance-de la gemcitabine sur les cellules cancéreuses du pancréas et inhiber efficacement la prolifération et l'invasion des cellules cancéreuses. Son mécanisme peut être lié à l'inhibition de l'activation de NF - κB et de ses produits géniques régulés. L'aescine peut également améliorer l'efficacité des médicaments de chimiothérapie contre le cholangiocarcinome extrahépatique via la voie de la glycogène synthase kinase - 3 / - caténine (GSK3 / - caténine) et inverser la résistance multidrogue dépendante de la glycoprotéine P -.
2.2 Induction de l'arrêt du cycle cellulaire tumoral et de l'apoptose L'aescine peut augmenter la production d'espèces réactives de l'oxygène, réduire le potentiel de la membrane mitochondriale et augmenter la libération du cytochrome C, induisant ainsi l'apoptose des cellules cancéreuses de la vessie et inhibant la croissance des tumeurs de la vessie. En outre, il peut bloquer la voie de signalisation STAT3, inhiber l'activation de JAK1 et JAK2 en amont, réguler négativement les produits géniques régulés par STAT3-tels que la cycline D1, le gène lymphome/leucémie à cellules B-2 (Bcl-2), le gène lymphome/leucémie à cellules B-XL (Bcl-XL), la survie, le gène de la leucémie myéloïde -1 (Mcl-1) et le VEGF favorisent le clivage de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP), inhibent la prolifération des cellules cancéreuses primaires du foie et favorisent l'apoptose des cellules cancéreuses. l'aescine peut induire l'apoptose dans les cellules de cholangiocarcinome par le biais de mécanismes tels que l'interférence avec le cycle cellulaire et les voies mitochondriales dépendantes de la caspase, l'augmentation du rapport Bax/Bcl-2 et l'amélioration de l'activité des espèces réactives de l'oxygène. L'aescine peut arrêter la transition de phase G2-M, augmenter l'agrégation des cellules cancéreuses dans la phase pré-G1 et la liaison de l'annexine V, activer la caspase-9/3, augmenter les niveaux de clivage PARP et de protéine Bax et diminuer les niveaux de protéines anti-apoptotiques telles que Bcl-2, les protéines inhibitrices de l'apoptose et la survivine. Il peut également induire la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), conduisant à un potentiel anormal de membrane mitochondriale et induisant finalement l’apoptose dans les cellules de carcinome rénal humain.
2.3 Inhibition de l'angiogenèse tumorale L'aescine sodique peut inhiber la prolifération et la migration des cellules endothéliales, supprimer la viabilité des cellules endothéliales et induire l'apoptose des cellules endothéliales. Son effet anti-angiogénique est probablement lié à son action directe sur les cellules endothéliales. Dans les cellules endothéliales, l'aescine peut induire efficacement la synthèse du cholestérol, entraînant une diminution de l'intégrité du cytosquelette d'actine. Cette altération réduit considérablement la réponse cellulaire à la stimulation du TNF-, diminue la migration cellulaire, réduit la perméabilité des cellules endothéliales monocouches et inhibe la transcription de la voie de signalisation NF-κB, entraînant ainsi une diminution de l'expression des protéines effectrices induites par le TNF- -.
2.4 Inhibition de l'invasion tumorale et des métastases L'aescine a un effet inhibiteur sur l'invasion et les métastases de diverses cellules cancéreuses, y compris le cancer du sein triple-négatif. l'aescine peut inhiber l'invasion et les métastases des cellules de mélanome, réduire considérablement l'expression de la kinase régulée par le signal extracellulaire phosphorylé - (p - ERK) et inhiber l'expression de NF - κB et du répresseur du facteur de transcription nucléaire κB (IκB). La supplémentation exogène en ligand 16 de la chimiokine des macrophages (CXCL16) peut réduire l'effet inhibiteur de l'aescine sur la migration des cellules cancéreuses. L'aescine peut inhiber la phosphorylation de la kinase d'adhésion focale (FAK)/sérine/thréonine protéine kinase (Akt), réduire l'activation du récepteur de chimiokine de type CXC-type 6 (CXCR6)/CXCL16, diminuer le niveau d'expression de CXCL16 et inhiber l'expression de TM-CXCL16 induite par la sécrétion de sCXCL16, inhibant finalement la migration et invasion des cellules AGS d’adénocarcinome gastrique.
3. Effets neuroprotecteurs : l'aescine peut également éliminer les radicaux libres d'oxygène, protéger les tissus nerveux endommagés par l'ischémie/reperfusion- et favoriser sa récupération fonctionnelle. L'aescine de sodium combinée au facteur de croissance basique des fibroblastes peut augmenter l'expression de Bcl-2, inhiber l'apoptose neuronale, réduire les dommages aux neurones, aux axones nerveux et aux gaines de myéline, favoriser la récupération fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière, améliorer la fonction motrice et avoir un effet protecteur synergique contre les lésions nerveuses de la moelle épinière. L'aescine peut réduire les niveaux de TNF-, de MMP-9, de COX-2 et de prostaglandine E2 (PGE2), améliorer la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, réduire l'œdème cérébral et avoir un bon effet thérapeutique sur l'œdème cérébral chez les souris présentant une intoxication aiguë au diméthoate.
4. Effets protecteurs gastro-intestinaux : l’aescine peut inhiber la sécrétion d’acide gastrique et protéger la muqueuse du tube digestif. Il peut inhiber l'ATPase H+/K+, réduire la sécrétion d'acide gastrique, augmenter les activités SOD, catalase (CAT) et GSH-Px, augmenter les niveaux de TNF-, de P-sélectine et de molécule d'adhésion des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) dans la muqueuse gastrique et protéger le tissu muqueux ulcéré. Li et coll. ont découvert que l'aescine peut augmenter l'expression de la protéine de jonction serrée claudine-5, réduire les lésions hépatiques induites par les endotoxines et les lésions de la muqueuse intestinale, et atténuer le dysfonctionnement de la barrière épithéliale intestinale.
De plus, l'aescine peut accélérer la motilité gastro-intestinale, favoriser le transit gastro-intestinal et réduire les adhérences postopératoires. Matsuda et coll. ont découvert que l'aescine peut accélérer la motilité gastro-intestinale chez la souris. Le mécanisme pourrait impliquer la stimulation de la synthèse de sérotonine (5-HT), interagissant avec les récepteurs 5-HT2, conduisant à une libération accrue de NO et de prostaglandines (PG) endogènes. L'aescine peut atténuer les adhérences intestinales postopératoires, inhiber l'inflammation aiguë, réduire l'augmentation de la perméabilité vasculaire, restaurer la motilité intestinale, accélérer le transit gastro-intestinal, inhiber la formation de granulomes, inhiber la production d'adhérences et favoriser la récupération de la fonction motrice.
5. Effets analgésiques, antiviraux, de régulation du métabolisme énergétique et d'amélioration du tonus vasculaire : l'injection intrathécale d'aescine peut bloquer l'hyperalgésie induite par le formaldéhyde-, inhiber l'augmentation induite par le formaldéhyde -l'augmentation du c-fos et du mitogène p38 phosphorylé-protéine kinase activée (p-p38 MAPK), réduire la douleur inflammatoire et la sensation nociceptive dans la corne dorsale. de la moelle épinière et inhibent les comportements liés à la douleur-. les dérivés de l'aescine inhibent de manière significative le virus de la diarrhée épidémique porcine, réduisant ainsi son activité de réplication virale et présentant une faible cytotoxicité. l'aescine présente de bons effets inhibiteurs et même mortels contre le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1), ainsi que contre les virus à ARN enveloppés à sens négatif- et les virus à ARN enveloppés à sens positif- (tels que le virus de la dengue de type 2). Cependant, il n’a aucun effet sur les virus à ADN non enveloppé (comme l’adénovirus-5), possédant ainsi un large spectre antiviral.
L'aescine peut inhiber la vidange gastrique et le transport du glucose de l'estomac vers l'intestin grêle et à l'intérieur de la bordure en brosse de l'intestin grêle, retardant ainsi l'absorption du glucose, mais elle n'abaisse pas la glycémie. Il peut également augmenter les taux d'insuline sérique, augmenter l'utilisation du glucose dans les tissus sensibles à l'insuline et réduire l'augmentation de la glycémie provoquée par un régime riche en graisses. Il peut abaisser les taux sériques de leptine, réguler la prise alimentaire et le métabolisme énergétique via des voies de récepteurs spécifiques centrales et périphériques, réduire l'appétit et augmenter le taux de métabolisme énergétique. En abaissant les niveaux de thyroxine libre (FT4) et en augmentant les niveaux de triiodothyronine (T3) chez les individus suivant un régime riche en graisses, il réduit la synthèse d'ATP et augmente la consommation d'ATP dans les processus dépendants des hormones thyroïdiennes pour fournir de l'énergie, contrôlant ainsi le poids. De plus, il peut augmenter les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), mais n'affecte pas le métabolisme du cholestérol à lipoprotéines de basse densité-sérique (LDL-C) et des triglycérides.
l'aescine a un effet significatif sur le soulagement de l'œdème testiculaire causé par la varicocèle chez le rat. Il peut réduire considérablement la densité des leucocytes polymorphonucléaires dans le tissu testiculaire malade, augmenter considérablement le nombre de spermatozoïdes et finalement inverser les lésions testiculaires causées par la varicocèle. Il peut améliorer la contraction veineuse extracellulaire dépendante du Ca2+-et ainsi augmenter le tonus veineux, mais il interfère avec les vasoconstricteurs endogènes tels que les -agonistes des récepteurs adrénergiques et les agonistes des récepteurs de l'angiotensine II (Ang II), ainsi que la vasoconstriction causée par la dépolarisation membranaire. Par conséquent, l'efficacité d'une utilisation à long terme- chez les patients atteints de varicocèle n'est peut-être pas idéale.
